(del Dr. Gaetano Zaccara *) E’ probabile che la maggior parte delle prescrizioni di numerosi farmaci antiepilettici sia attualmente effettuata per il trattamento di malattie diverse dall’epilessia quali ad esempio il dolore neuropatico ed alcuni disturbi psichiatrici. Questo fenomeno si è andato gradualmente accentuando nel corso degli ultimi due decenni ma non è certo nuovo. Già, nei primi anni dello scorso secolo il fenobarbital ed i bromuri venivano infatti prescritti anche per i pazienti affetti da disturbi d’ansia.

Per quale motivo alcuni antiepilettici sono efficaci in psichiatria? In questi casi il meccanismo responsabile dell’effetto farmacologico è identico a quello antiepilettico? Oppure i meccanismi di azione potrebbero essere almeno in parte differenti1? L’osservazione clinica secondo cui in alcune delle sindromi psichiatriche in cui questi farmaci vengono usati, l’effetto si osserva in modo apprezzabile solo dopo alcune settimane dall’inizio della loro somministrazione mentre nelle epilessie l’effetto è pressoché immediato, sta a favore di questa seconda ipotesi.

L’epigenetica, fornisce una delle ipotesi più interessanti2. Sembra ad esempio che il valproato possa modulare l’espressione di alcuni geni attraverso un effetto su alcuni enzimi che ne regolano l’attivazione3. In alcune malattie mentali sarebbe stata dimostrata la carenza di alcune proteine e/o enzimi (relina, glutammato decarbossilasi) che regolano alcune funzioni cerebrali di importanza strategica. Questa carenza sarebbe la conseguenza di una condizione di repressione dei relativi geni che potrebbe essere almeno in parte corretta dal valproato. Numerosi altri meccanismi sono stati ipotizzati per giustificare gli effetti degli antiepilettici in psichiatria2.

Gli antiepilettici nel disturbo bipolare
Il settore della psichiatria in cui gli antiepilettici sono utilizzati da maggior tempo è quello del disturbo bipolare. Questa è una malattia cronica caratterizzata da episodi ricorrenti di alterazione del tono dell’umore (stati maniacali, ipomaniacali, depressivi, misti). Il litio ha costituito per anni il trattamento di scelta di questi disturbi ma è poco efficace sia nei pazienti che hanno rapidi cicli di viraggio da uno stato all’altro che nelle forme miste e ne sono ben noti gli effetti collaterali e la scarsa maneggevolezza.

Per il trattamento degli stati maniacali sia la letteratura che una ormai consolidata pratica clinica evidenziano chiaramente che la carbamazepina ed il valproato sono efficaci e che presentano alcuni vantaggi rispetto al trattamento con il litio. In una meta-analisi relativamente recente, la probabilità di risposta al trattamento (espressa come un miglioramento di almeno il 50% rispetto alla condizione clinica di base) era più alta per il divalproex (negli USA è usata questa formulazione farmaceutica per la somministrazione del valproato). La carbamazepina era seconda ma precedeva sia il litio che tutti gli antipsicotici di seconda generazione4. I problemi metodologici e la difficoltà di eseguire studi clinici in questo settore, sono stati descritti in una recente review della letteratura5 .

Non solo i dati clinici ma anche stime farmacoeconomiche indicano che il valproato è il farmaco di prima scelta del trattamento dello stato maniacale5,6. Nei pazienti resistenti al valproato, il farmaco può essere associato al litio o alla carbamazepina. Alcuni dati indicano che l’associazione valproato-litio è particolarmente efficace perché vi è un potenziamento farmacodinamico dell’effetto5. Tra i nuovi antiepilettici, il farmaco per il quale vi sono maggiori evidenze di efficacia è la oxcarbazepina. Tuttavia, in un recente studio condotto su una popolazione costituita da bambini e da adolescenti, questi dati di efficacia non sono stati confermati5. Per quanto riguarda il trattamento degli episodi depressivi del disturbo bipolare, vi è diffusa convinzione che gli antidepressivi, che hanno una percentuale di successi terapeutici in circa il 60- 70% dei casi, siano più efficaci degli antiepilettici.

Questa convinzione potrebbe però cambiare nel tempo. Sono ad esempio già numerose le evidenze cliniche che indicano che la lamotrigina è superiore al placebo nel trattamento di questa condizione7,5. In uno studio clinico8 eseguito su un gruppo di pazienti bipolari già in trattamento con valproato o con litio che avevano presentato una recidiva depressiva, è stato notato che l’aggiunta di paroxetina o dell’altro dei due farmaci stabilizzatori del tono dell’umore, era altrettanto efficace ma che l’associazione dei due stabilizzatori produceva migliori risultati nel lungo periodo in termini di ridotta suscettibilità alle ricadute. Ulteriori studi suggeriscono che il valproato è efficace nella depressione con caratteristiche atipiche (associata ad ipersonnia) e nella depressione residua5.

Gli antiepilettici vengono però usati soprattutto nella profilassi delle recidive del disturbo bipolare. E’ noto che la carbamazepina previene le ricadute nei pazienti affetti da disturbo bipolare in circa il 60% dei casi9. Per quanto riguarda il valproato in due studi è stato osservato che sia la valpromide (può essere considerata un profarmaco del valproato)10 che il divalproex11 hanno un profilo di efficacia ma soprattutto di tollerabilità favorevole rispetto al litio nel prevenire le recidive del disturbo bipolare. Anche la lamotrigina è stata studiata per questa specifica indicazione con buoni risultati5. Rispetto al litio questo farmaco presenta delle interessanti differenze. Mentre il litio è risultato essere superiore al placebo nel prolungare il tempo all’intervento per un episodio maniacale, la lamotrigina prolungava in modo significativo il tempo all’intervento per un episodio depressivo. Sono stati condotti studi preliminari anche con altri nuovi antiepilettici, in particolare il topiramato e la zonisamide, che suggeriscono che anche questi farmaci potrebbero essere efficaci in questa condizione5. In conclusione, per quanto riguarda il trattamento del disturbo bipolare, si può affermare che l’utilizzo, della lamotrigina, della carbamazepina e soprattutto del valproato è ampiamente supportato dai dati della letteratura. Per altri antiepilettici, al momento attuale, non vi sono evidenze certe di efficacia5.

Gli antiepilettici nel trattamento di altri disturbi psichiatrici oltre quelli della sfera affettiva
Se l’uso degli antiepilettici nel trattamento e nella profilassi delle ricadute del disturbo bipolare è ormai consolidato e da tutti accettato, recentemente questi farmaci vengono proposti in settori nuovi della psichiatria con risultati in alcuni casi anche molto incoraggianti ma ancora preliminari. Gli antiepilettici sembrano migliorare alcuni aspetti del comportamento ed in particolare i disturbi affettivi, l’aggressività e l’ansia presenti in pazienti schizofrenici12.

Il valproato sembra essere particolarmente efficace nel disturbo schizoaffettivo. In uno studio controllato versus placebo il topiramato ha migliorato sia i sintomi positivi che quelli negativi in un piccolo gruppo di pazienti schizofrenici resistenti al trattamento con neurolettici13. Un comportamento aggressivo può essere osservato in varie patologie psichiatriche. Alcuni antiepilettici, con particolare riferimento alla carbamazepina ed al valproato, sono efficaci nel controllare gli impulsi aggressivi di pazienti con disturbi della personalità o etilisti.

In uno studio controllato in doppio cieco verso placebo anche la oxcarbazepina si è rivelata efficace14 nel migliorare il controllo degli impulsi aggressivi. In due studi controllati versus placebo sia la lamotrigina15 che il topiramato16 sono risultati efficaci nel controllare l’aggressività di soggetti di sesso femminile affetti da disturbo borderline della personalità. Sia la carbamazepina che il valproato sono infine efficaci nel ridurre sia l’agitazione che l’aggressività dei pazienti affetti da demenza5.

L’effetto è generalmente apprezzabile dopo qualche settimana di trattamento. Anche il gabapentin, per l’effetto ansiolitico, si è rivelato essere potenzialmente efficace in quest’ultimo settore. Il clonazepam, il valproato, il gabapentin, e, più di recente, il levetiracetam e il pregabalin sono stati segnalati come efficaci per il trattamento dell’ansia sociale. In generale, questi farmaci sembrano essere efficaci nei casi che non rispondono agli SSRI e/o quando sia presente comorbidità per disturbi dello spettro bipolare. Tra questi il pregabalin sembra essere il più promettente, come testimoniato dai risultati di numerosi studi in doppio cieco17. E’ stato anche indagato l’effetto di alcuni FAE nel disturbo postraumatico da stress.

In questa condizione il topiramato sembra essere efficace18 ma non la tiagabina5. Nel disturbo del comportamento alimentare e nella obesità patologica è stato proposto l’uso del topiramato19. I limiti principali al suo impiego sono la sua non eccellente tollerabilità ai dosaggi ritenuti terapeutici. La zonisamide ha lo stesso effetto anoressizzante ed è stata provata anch’essa con successo in questi pazienti20. Infine alcuni antiepilettici sono stati sperimentati nel trattamento dell’abuso di sostanze e delle sindromi da astinenza. Al momento i dati disponibili supportano l’utilizzo della carbamazepina che sembra ridurre i sintomi della sindrome da astinenza da alcool ed il craving degli etilisti. Il valproato è stato proposto per la disintossicazione da alcool e per la riduzione dell’uso di cocaina. Tra i nuovi farmaci, sia la lamotrigina che il gabapentin sono stati proposti per il trattamento di alcune forme di dipendenza. Tuttavia il farmaco per il quale vi sono maggiori evidenze di efficacia in questo ambito è il topiramato.

Vi sono studi clinici che indicano che il farmaco è efficace in numerose sindromi da dipendenza. Ad esempio nella dipendenza da nicotina21, ma soprattutto nella dipendenza da alcool22. Questa breve rassegna non è esaustiva. Lo scenario è in rapido cambiamento e la letteratura è molto ricca. Non c’è dubbio che gli antiepilettici, come classe di farmaci, sono destinati ad essere utilizzati nel trattamento di numerosi disturbi psichiatrici e che tutte le nuove molecole verranno sperimentate in questo settore. Tuttavia i due farmaci antiepilettici tradizionali che sono stati usati per primi nei disturbi psichiatrici, la carbamazepina e soprattutto il valproato, sono ancora quelli di gran lunga più utilizzati.

* Dr. Gaetano Zaccara, UO Neurologia, Ospedale “S. Giovanni di Dio”, Firenze

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Fonte: brainlab

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3 Responses to Gli antiepilettici nel trattamento dei disturbi psichiatrici

  1. un po’ di prudenza non guasta

  2. Elena Dobici scrive:

    Funzionano, funzionano…

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